自发性II型糖尿病OLETF大鼠
About OLETF Rats with Spontaneous Diabetes

OLETF大鼠是一个肥胖伴有II型糖尿病（T2DM）的近交系大鼠。

OLETF大鼠的来历：

OLETF大鼠是在上世纪80年代，由Kawano等学者在Long-Evans大鼠(LE大鼠）中进行筛选（轻度肥胖，体重大于400g的雄性后裔）然后与体重大致正常的9~10周龄姐妹交配，在经过20代的传代筛选后于1984年成功建立。由于在日本Otsuka制药公司的德岛（Tokushima）研究院的进行近交维持，故取名为Otsuka Long Evans Tokushima Fatty rats，简称OLETF大鼠。

由于OLETF各项糖尿病指标与人类肥胖型T2DM非常相似。因此，成为常用于T2DM的实验动物模型。由于具有胆囊收缩素受体（CCK1受体）缺少，因此，也是CCK1受体的实验动物模型。

OLETF大鼠的临床表现：

 (1)贪食，不好运动。

 (2)高胰岛素血症（hyperinsulinemia）；

 (3)高血糖（hyperglycemia）：18周龄之后，25周龄时100%；

 (4)胰岛素抵抗（insulin resistance，IS）；

 (5)高甘油三酯血症（hypertriglycemia）；

 (6)轻度肥胖（mild obesity）。

 (7)糖尿病肾病；

 (8)多尿，多饮；

 疾病演变过程：早期以胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱为主，以后逐渐出现胰腺功能减退，晚期合并糖尿病肾脏病变。

OLETF大鼠病理的特点：

(1) 胆囊收缩素(CCK)－Ａ受体mRNA表达完全缺失；

(2) 携带的ODB1和ODB2基因与糖尿病的发病有关，属于多个隐性基因遗传性INDDM；

(3) 睾酮是促进糖尿病发展的重要因素之一；

(4) 胰岛三阶段改变：

(a)早期阶段：9周龄前胰岛中淋巴细胞浸润；

(b)胰岛增生阶段：10~40周龄期间胰岛增生并且岛内岛周纤维化；

(c)后期：40周龄之后胰岛萎缩。

(5) 肾脏改变：弥漫性肾小球硬化和结节样病变，基膜增厚，系膜增生，维素样帽状淤积（fibrin cap）与人类２型糖尿病极为相似。

OLETF大鼠选用注意事项：

(1) 属于肥胖型T2DM，而Goto-Kakizaki大鼠（GK大鼠）属于非肥胖型T2DM。

(2) 采用雄性。虽然雌性也携带糖尿病致病基因，但雄性的临床表现更明显。

(3) 对照大鼠：采用LETO大鼠。

(4) 由于缺乏CCK-A受体，也是CCK受体1缺乏的实验动物。因此，应当注意该实验动物中的各项相关机能不正常并不一定与糖尿病发生发展有关，即除了糖尿病之外，其他相关机能的改变可能并不属于糖尿病机制，分析时应当心。

参考文献：

Kawano K, Hirashima T, Mori S, Natori T. OLETF (Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty) rat: a new NIDDM rat strain. Diabetes Res Clin Pract. 1994 Oct;24 Suppl:S317-20.

Kawano K, Hirashima T, Mori S, Saitoh Y, Kurosumi M, Natori T. Spontaneous long-term hyperglycemic rat with diabetic complications. Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OLETF) strain. Diabetes. 1992 Nov;41(11):1422-8.

Beinfeld MC, Connolly K, Pierce RC. OLETF (Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty) rats that lack the CCK 1 (A) receptor develop less behavioral sensitization to repeated cocaine treatment than wild type LETO (Long Evans Tokushima Otsuka) rats. Peptides. 2001 Aug;22(8):1285-90.

Moran TH, Bi S. Hyperphagia and obesity of OLETF rats lacking CCK1 receptors: developmental aspects.Dev Psychobiol. 2006 Jul;48(5):360-7.  

Nagai N, Ito Y, Sasaki H. Hyperglycemia Enhances the Production of Amyloid β1-42 in the Lenses of Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty Rats, a Model of Human Type 2 Diabetes. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016 Mar 1;57(3):1408-17.

Kang MK, Chung WB, Hong SK, Kim OR, Ihm SH, Chang K, Seung KB.Effects of candesartan cilexetil and amlodipine orotate on receptor for advanced glycation end products expression in the aortic wall of Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OETFF) type 2 diabetic rats. Arch Pharm Res. 2016 Apr;39(4):565-76.