• 高核蛋白、高钙饲料
• 添加酵母的模型饲料
• 高果糖模型饲料
• 添加腺嘌呤模型饲料
• 添加氧嗪酸模型饲料
• 添加腺嘌呤和氧嗪酸模型饲料
• 添加尿酸和氧嗪酸模型饲料
• 添加果糖+尿酸+氧嗪酸模型饲料
• 低盐添加氧嗪酸模型饲料
• 酒精液体饲料
• 相应的对照饲料

痛风和高尿酸血症模型与饲料

（Gout model, hyperuricemia model and model diet ）

痛风(gout)是由于嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄障碍所导致的一种异质性疾病。有三个临床特点：（1）高尿酸血症，（2）痛风性急性关节炎，反复发作，形成痛风石沉积，（3）发展成关节畸形、慢性间质性肾炎和肾尿酸结石形成。

因此，我们要复制出痛风模型，就应当具备这些特点。然而，在过去多年中，很多研究复制的痛风模型并不理想。下面，我们来看看哪些模型不理想，应该怎样做。。

最不可取的痛风模型方法：关节腔注射法

早期做法是，对动物的关节施加一些物质的注射，比如，对动物的膝关节腔注射（如尿酸钠溶液，或者多粘菌素B，等等），造成所谓的“痛风性关节炎模型”。很明显，这种实际上不符合痛风性关节炎的特点，因为，（1）痛风性关节炎形成的背景和形成基础是高尿酸血症，而关节腔注射不具备这样的背景。因此，这种模型实际上是尿酸诱导的关节炎，充其量是证实尿酸在关节腔中沉积会导致关节炎。（2）痛风性关节炎是高尿酸血症缓慢发展而成，应当强调关节中炎症的慢性发展过程，但在正常关节的背景下突然来一个强有力的刺激物，这造成的炎症姑且便模仿出痛风病人的关节炎（实际上很难说），所研究的关节及其周围的生理和病理改变仍不一定与病人相似，难以确切说明人体的实际情况。有人还给这样的关节炎定义成急性痛风性关节炎，加了“急性”二字似乎反映了时间的概念，本质上与急性痛风性关节炎不能等同，只能说是一种非特异性炎症反应。

也不可取的痛风模型方法：腹腔注射（或者静脉注射）联合关节腔注射法

例如，腹腔注射次黄嘌呤，然后在关节腔注射尿酸钠溶液。这种做法似乎比上面单纯腹腔注射法有改进，因为在尿酸注射前造成高尿酸血症。但是，这种模型仍然存在类似于上面单纯关节腔注射法的缺点。表面上看造成高尿酸血症，实际上，这造成的高尿酸血症与关节炎的改变没有因果关系，虽然提前注射了高尿酸血症，为什么不让这自然发展成关节炎？所用的剂量能够发展成关节炎？如果能，那么为什么要关节腔注射？

通俗地讲，模仿也要模仿得像样！当应用上面两种方法作为模型时，不能准确评价抗痛风药物的效果和作用机制。

毫无疑问，痛风本身就是饮食不当导致的，这是前提。在这样的前提下，造出的模型越接近人体的尿酸代谢和高尿酸血症的情况，越符合痛风的三大特点，复制的模型也就越有意义。那么，怎样做出理想的模型呢？当然，必需满足两个前提条件：

►首先，饲料中应当有致痛风因素。

►其次，饮食诱导出高尿酸血症。

下面，我们来看看几个模型。

高核糖核酸、高蛋白摄入的模型饲料

大家都明白，尿酸是嘌呤的代谢产物，而嘌呤是核糖核酸。高蛋白质摄入时往往也是核糖核酸摄入过多。因此，在饲料中添加核糖核酸和提高蛋白质含量比较符合人体的饮食情况。可以使用两种类型的模型饲料，一种是普通日粮饲料为基础，添加酵母粉。另一种是采用纯化型的饲料，添加核糖核酸并提高其中蛋白质的比例。在普通日粮型饲料中添加酵母粉，同时再添加少量腺嘌呤，模型发展比较快。例如，根据报道，饲喂6周龄Wistar大鼠，20天时看到血尿酸、尿素氮、肌酐、肾重等均明显增高。但是，这种方法最大的问题是，酵母使用量大，饲料适口性差（酵母是苦味的），影响动物每天热量摄入量，出现营养不良，复制出的模型不是单纯的痛风模型，而是痛风与营养不良混合存在的复合模型，甚至因为消瘦、体重差而死亡率高。有人尝试用酵母灌胃，SD大鼠每天10 g/kg酵母粉灌胃，14 d时死亡率达到50%，由此看来，饲料中添加过多的酵母粉，死因并不仅仅是营养不良的原因。

高核蛋白、高钙的模型饲料

如果用高核蛋白、高钙饲料喂养在产蛋日龄前的鸡（大约在100日龄），同时限制进水量，可诱发高尿酸血症，能够维持数周以上，这是当前比较满意的高尿酸血症动物模型。在这种模型中，可以观察到鸡的痛风性关节炎。这种模型得到很好的评价，其中除了能够模拟出人的痛风发展过程，还有几个原因，（1）禽类与人类的嘌呤核苷酸代谢途径相似，都以尿酸为终产物排出体外，（2）尿酸浓度能较确切地反应体内嘌呤核苷酸代谢水平，增加它们的嘌呤的吸收和生物合成以及减少尿酸降解和排泄能够升高血尿酸浓度，（3）用于研究痛风性关节炎时，鸡的痛风性关节炎的病理过程与人相似。

饲料中添加腺嘌呤

研究已经发现，动物摄入比较多的腺嘌呤，能够升高血尿酸、尿素氮、肌酐浓度。在大鼠中这些变化大约在3天后出现，但要注意的是，（1）每天必需达到一定的摄入量，摄入量少时效果并不明显，（2）喂养时间过长时，可能出现血尿酸下降，因此，这种模型不适合模拟出慢性痛风模型。

饲料中添加尿酸酶抑制剂的饲料

在饲料中添加尿酸酶抑制剂，使得动物尿酸分解代谢降低，血尿酸因此升高。使用最多的抑制剂是氧嗪酸（Oxonic Acid）。有两种做法：

在饲料中添加氧嗪酸；

在饲料中添加尿酸和氧嗪酸；

使用添加尿酸酶抑制剂饲料的方法建立的模型效果比较理想，模仿的是人体尿酸代谢障碍和排泄受阻的情况下痛风和高尿酸血症病人的发病模型。研究者应当不仅注意血尿酸变化情况，还要注意观察肾脏情况。据报道，在饲料添加氧嗪酸和尿酸，喂食雄性Wistar大鼠，发现在3天后血尿酸即明显升高，在第18天时观察到肾脏损害，说明痛风性肾病已经形成。如果使用小鼠，应当注意的是，有报道发现昆明种小鼠比ICR小鼠和近交系的C57BL/6J小鼠更敏感。

我们应当明白，当今痛风和高尿酸血症发病率越来越高的原因是饮食，而饮食中的因素并不只是嘌呤的问题，务必要明白：痛风和高尿酸血症的前提是代谢异常，包括了原发性的代谢异常和继发性代谢异常，在继发性方面，除了排泄受阻，还有饮食因素导致全身代谢异常。因此： （1）在上面介绍的比较理想的模型中，仍然存在几个不合理的问题，过于强调饲料中单一因素，比如，增加嘌呤的摄入，或者添加尿酸。可以想象，饮食中多种因素可能在体内造成多种因素的叠加效应。在饲料中添加尿酸，这很不符合人体饮食情况，因为人的饮食中几乎不含尿酸，而血液尿酸是代谢产物。添加尿酸实际上还存在一个非常麻烦的问题：尿酸对全身的作用，因此，不能排除建立的是尿酸毒性模型（请看参考文献4）。

（2）我们建议加大力度在西方饮食模型上研究痛风和高尿酸血症，比如，有研究利用酒精液体饲料在模型饲料开展研究，用高果糖模型饲料造成代谢综合症模型开展研究（见参考文献7）。